RU54881

RU58841

 

Androgenetische alopecia, oftewel klassiek mannelijke kaalheid, is een aandoening waar wereldwijd miljoenen mannen (en sommige vrouwen ook) aan lijden.

Niet iedereen wordt kaal. Bij androgenetische alopecia zijn je haarfollikels die gevoelig zijn voor bepaalde mannelijke hormonen, zoals DHT  (of afgeleiden daarvan).

DHT is een hormoon dat uit testosteron word gemetaboliseerd. Het speelt een belangrijke rol bij het ontwikkelen en onderhouden van primaire en secundaire mannelijke geslachtskenmerken, maar ook is het grotendeels verantwoordelijk voor je libido (hoeveel  zin je hebt in seks) en de kracht van je erecties.

Maar BIJ Personen met een genetische aanleg voor androgenetische alopecia, verschrompelen de haarzakjes onder invloed van DHT. Dit proces heet miniaturisatie. De haarzakjes gaan steeds kleinere haren produceren. Uiteindelijk worden de haartjes zo klein, dat je ze met het blote oog niet meer kunt zien. Gefeliciteerd, je bent nu kaal.

Een aantal medicijnen zijn op de markt gebracht voor de behandeling van klassiek mannelijke kaalheid. Helaas is DE oplossing voor kaalheid nog niet uitgevonden. De medicijnen die tegenwoordig verkrijgbaar zijn, remmen voornamelijk het tempo van haarverlies af. Als je er goed op reageert, kan het zo zijn dat je haar bij groeit.

Een aantal orale medicijnen , zoals finasteride en dutasteride, remmen de conversie van testosteron naar DHT. Het nadeel van deze medicijnen is dat ze seksuele en fysiologische bijwerkingen kunnen hebben, zoals minder zin in seks, hoofdpijn, minder baardgroei, afwijkend sperma en erectiestoornissen. Ook werken finasteride en dutasteride niet bij vrouwen.

Topische minoxidil helpt me het stimuleren van haargroei. Helaas is als op zichzelf staande behandeling niet heel effectief. Je hergroeit voornamelijk vellus-haren (babyhaartjes) met minoxidil. In combinatie met een DHT blokker werkt minoxidil veel beter.

RU54881 wordt topisch aangebracht, waar het, in theorie, lokaal werkt om DHT te blokkeren. Omdat RU58841 alleen daar werkt waar het aangebracht wordt, heeft het bijna geen bijwerkingen. Het is erg effectief in het afremmen van verder haarverlies. Net zoals ongeveer elk ander middel tegen kaalheid, is het minder goed in het laten hergroeien van haar. Daarom kan je het beste vroeg met een behandeling tegen kaalheid beginnen. Voorkomen is beter dan genezen.

Als je vroeg begint met RU58841, in combinatie met minoxidil en ketoconazol (Nizoral shampoo), zal dit een effectieve strategie zijn om haarverlies te stoppen en/of af te remmen.

Waar komt RU54881 vandaan?

RU58841 werd voor het eerst gesynthetiseerd in de jaren ’90 in Frankrijk. Het was onderdeel van een groep experimenten om anti-androgenen te ontdekken. Het werd aangetoond een effectief anti-androgeen te zijn, dat gebruikt kan worden voor een aantal testosteron en dihydrotestosteron gerelateerde aandoeningen. Deze zijn onder andere:

  • Androgenetische Alopecia (kaalheid)
  • Hirsutisme (overbeharing)
  • Acne (puistjes)

Een aantal onderzoeken hebben aangetoond dat RU54881 effectief was tegen kaalheid bij de stompstaartige makaak. Dit is interessant, omdat stompstaartige makakan  op dezelfde manier kaal worden zoals mensen. (1, 2)

De makaken werden behandeld met topische RU58841. Na de behandeling bleek dat de makaken meer haar hadden. De volgende kenmerken namen toe:

  1. hogere dichtheid:, meer haarzakjes per cm2
  2. verdikking van de haren
  3. langere vacht

De makaken hadden geen last van bijwerkingen.

In een ander onderzoek, nam Dr. Frankenstein namen onderzoekers stukjes menselijke hoofdhuid van personen met androgenetische alopecia.  Deze hoofdhuid transplanteerden zij vervolgens op naakte muizen.

Wanneer aan de muizen testosteron werd toegediend, begonnen de stukjes menselijke hoofdhuid haren te verliezen.

Maar wanneer de stukjes hoofdhuid eerst behandeld werden met RU54881, bleven de haren ongeaffecteerd. De haren bleven gewoon doorgroeien. De met RU54881 behandelde haren waren bovendien langer dan de haren die niet behandeld waren. Dit indiceert dat haarfollikels van mensen precies zo op RU58841 reageren, zoals de haarfollikels van makaken dat doen (2).

In 2008 werden de rechten op RU58841 gekocht door Proskelia Pharmaceuticals. Zij gaven RU58841 een nieuwe naam: PSK3841. Voor een aantal redenen, maar voornamelijk door het feit dat het niet gepatenteerd kan worden (het patent is verlopen), heeft geen enkel farmaceutisch bedrijf brood gezien in het investeren van tijd en geld in de ontwikkeling, tests en goedkeuring voor het gebruik RU58841 tegen kaalheid.

Een aantal kleine onderzoeken naar de veiligheid van topische RU58841 bij mensen zijn gedaan. Helaas zijn de resultaten daarvan (nog) niet vrijgegeven voor het grote publiek. (3)

Het meest recente onderzoek stamt uit 2008, en werd gedaan in Brazilië. Onderzoekers onderzochten RU58441 als mogelijke topische behandeling tegen acne.

Omdat RU58841 officieel nooit door de Amerikaanse FDA, of gelijkwaardige Europese lichamen, is goedgekeurd, kan je het niet op recept verkrijgen via je arts, of het kopen bij de apotheek.

Het is wel legaal om RU58841 voor persoonlijk gebruik of onderzoeksdoeleinden te kopen.

Structuur van RU58841

RU58841 is een niet-steroidale anti-androgeen. Het is een arylhydantoine met een bi-cyclische-1GH-isoindole-1,3-(2H)dione structuur die lijkt op RU58642 en nilutamide.

Nilutamide is goedgekeurd voor de behandeling van prostaatkanker (4). Het is een orale medicatie die androgenen blokkeert te binden aan prostaatkankercellen. Zo wordt de groei van prostaatkanker cellen voorkomen. RU58642 werd voor het eerst gesynthetiseerd in de zelfde reeks experimenten waar RU58841 uit voort kwam.

Ten tijde van de eerste synthese werd RU58841 beschouwd als een van de krachtigste anti-androgenen ooit ontdekt (4).

Erg weinig is sindsdien gedaan met RU58841 sinds de ontdekking. Het wordt af en toe gebruikt in onderzoeken naar androgeenreceptoren.

De non-steroidalen anti-androgeen medicijnen worden over het algemeen geprefereerd over de oudere, steroidale anti-androgene medicijnen.

De hydantoine medicijnen hebben namelijk weinig tot geen kruis-reactiviteit met andere hormoonreceptoren.

Veel van de steroidale anti-androgenen kunnen ook reageren met oestrogeen- of progesteronreceptoren.  Dit kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.

Ook hebben zij een slechtere bio-beschikbaarheid en kunnen zij giftig zijn voor de lever.

Hydantoines hebben over het algemeen een uitstekende bio-beschikbaarheid en kunnen goed opgenomen worden door het lichaam. Ze kunnen worden opgenomen door de huid (topische applicatie) of door oraal gebruik. Ook tonen ze weinig tot niet giftig te zijn voor de lever.

Hoe werkt RU58841?

 

De androgeenreceptor is een eiwit die in hoge mate tot uitdrukking komt in de prostaat, spierweefsel, lever en de epididymis. Ook bevinden zij zich in de dermale papillae bij het begin van de haarfollikels.

Als een androgeen, zoals dihydrotestosteron (DHT) of testosteron, zich aan de androgeenreceptor bindt, baant het zich een weg naar de nucleus van de cel. Hier reguleert het de uitdrukkingen van de genen. Anti-androgene medicijnen werken onder andere door zich aan de androgeenreceptor te binden. (5).

Nu deze medicijnen zich aan de receptor hebben gebonden, kan het androgeen zich niet naar de nucleus verplaatsten. In plaats daarvan, blijft het in het cytoplasma, gebonden aan het anti-androgeen.

Omdat de receptor geblokkeerd wordt door het medicijn, kan het zich niet meer verbinden met androgeenmoleculen. Het is nu inactief.

Het antagonistische effect van RU58841 op de androgeenreceptor kan als volgt worden samengevat:

Werking van RU58841

 

Testosteron is een steroïde die voornamelijk in de testikels wordt gesynthetiseerd. Ook wordt het in kleine hoeveelheden aangemaakt door de bijnieren en de eierstokken. Het wordt afgegeven aan de bloedsomloop en verplaatst zich zo door het lichaam, waar het door verschillende cellen wordt opgenomen.

In sommige cellen wordt testosteron omgezet naar DHT. DHT is een veel krachtiger androgeen dan testosteron, en bindt zich makkelijker aan een androgeenreceptor dan testosteron.

Androgenen spelen een belangrijke rol in het onderhouden van secundaire mannelijke geslachtskenmerken, libido en normaal seksueel functioneren en de aanmaak van rode bloedlichaampjes.

Wanneer gerefereerd wordt aan de uitwerkingen op reproductief (seksueel)  gebied, wordt de term “androgene werking”gebruikt. Wanneer gerefereerd wordt naar de uitwerkingen op het gebied van spiermassa en de botten, wordt de term “anabole werking” gebruikt.

Sommige haarfollikels, zoals die op het gezicht, borst en de boven- en zijkant van het hoofd, hebben hoge niveau’s van 5-alpha-reductase en androgeenreceptoren. Andere, zoals de wimpers, hebben geen van deze. (6)

DHT is een belangrijke regulator van haargroei. Het is verantwoordelijk voor het karakteristieke patroon van haargroei op het lichaam en gezicht van mannen.

Maar, de haarfollikels op de schedel reageren niet op DHT zoals de andere op het lichaam. De haarfollikels op de schedel verschrompelen onder invloed van DHT. Dit is evident door het feit dat mannen, vrouwen en kinderen allemaal veel hoofdhaar hebben.

De haarfollikels op de schedel produceren nog wel 5-alpha-reductase en androgeenreceptoren. Bij personen waarvan de haarzakjes gevoelig zijn voor DHT, zorgt een langdurige blootstelling aan DHT voor het verschrompelen van de haarfollikels.

De precieze werking van dit mechanisme is nog steeds niet duidelijk.

Bijna alle mannen vertonen enige tekenen van kaalheid rond hun 80e levensjaar, maar 40% van de mannen verliest een significante hoeveelheid haar voordat zij de 40 jaar hebben bereikt.

 

RU58841: Geen bijwerkingen van topische applicatie

Wanneer anti-androgene medicijnen zoals nilutamide oraal ingenomen worden, blokkeren zij androgeenreceptoren door het gehele lichaam. Zo verminderen zij de androgenetische en anabolische werking van androgenen.  Deze bijwerking kan significant zijn.

Bijvoorbeeld, wanneer nilutamide oraal genomen wordt om prostaatkanker te behandelen, zijn vaak voorkomende bijwerkingen onder andere een verminderd libido, impotentie en een afnemend gezichtsvermogen.

Wanneer RU58841 aangebracht wordt op de schedel, is het in staat op de huid te penetreren en de cellen van de haarfollikels binnen te gaan. (5)

Het dringt echter niet tot de bloedbaan door, en heeft daarom geen systemische werking. De enige cellen waarvan de androgeenreceptor wordt geblokkeerd zijn degene op de plaats waar de RU58841 is aangebracht. Wanneer het op de schedel wordt aangebracht, zijn dit de dermal papilla van de haarzakjes.

Klinische onderzoeken naar apen, muizen en mensen waren niet in staat enige systemische werking van RU58841 aan te tonen, nadat het op de huid werd aangebracht. (1, 2, 3). Vrijwilligers die RU58841 gebruiken melden soms een lichte irritatie van de hoofdhuid, nadat zij RU58841 aan hebben gebracht, maar geen andere bijwerkingen.

 

 

Referenties:

(1) Endocrine. 1998 Aug;9(1):39-43. Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stumptailed macaques.
(2) Br J Dermatol. 1997 Nov;137(5):699-702.
A controlled study of the effects of RU58841, a non-steroidal antiandrogen, on human hair production by balding scalp grafts maintained on testosterone-conditioned nude mice.
(3) ISRCTN49873657 DOI 10.1186/ISRCTN49873657 A double blind, randomised, vehicle-controlled, safety and tolerance study of topical PSK 3841 solution at 5% administered twice daily over four weeks to healthy Caucasian males with androgenetic alopecia
(4) J Steroid Biochem Mol Biol. 1998 Jan;64(1-2):103-11. Pharmacological profile of RU 58642, a potent systemic antiandrogen for the treatment of androgen-dependent disorders.
(5) Chem Rev. Author manuscript; available in PMC 2007 Nov 27. Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor
(6) Skin Pharmacol. 1997;10(5-6):288-97. Effects of topical antiandrogen and 5-alpha-reductase inhibitors on sebaceous glands in male fuzzy rats.


Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Verplichte velden zijn gemarkeerd met *

zeven − drie =